Từ mùa đông năm 1569, Trịnh Kiểm già yếu, có biểu xin trí sĩ, Lê Anh Tông có chiếu cho con trưởng là Tuấn Đức hầu Trịnh Cối do bà Lại Thị Ngọc Trân sinh ra, giữ binh quyền. Ngày 24 tháng 3 năm 1570, Trịnh Kiểm bệnh nặng rồi mất, nhà vua đưa Trịnh Cối lên thay, quản lĩnh quân đội.[4][5]

Từ sau khi lên nắm quyền, Trịnh Cối sa vào tửu sắc, không quan tâm đến công việc, khiến các tướng dưới quyền bất mãn. Cối lại có ý cướp binh quyền của Tùng. Các tướng Lê Cập Đệ, Trịnh Vĩnh Thiệu, Phan Công Tích và Trịnh Bách đang đêm dẫn thủ hạ tới đầu quân cho Trịnh Tùng. Tùng chớp được cơ hội, cùng bọn Cập Đệ đến chỗ Anh Tông Tuấn hoàng đế ở An Trường, giữa đường gặp Nghĩa quận công Đặng Huấn cũng ép phải đi theo. Khi vào yết kiến, Tùng khóc nói rằng:[6][5][7]

"Anh thần là Cối đam mê tửu sắc, làm nhiều việc mất lòng người, chẳng sớm thì chầy tất đến loạn mất! Nay Cối lại định tước đoạt số quân của thần, nên bọn thần đang đêm phải chạy đến gieo mình ở cửa cung khuyết"

Rồi đưa hoàng đế vào phía trong cửa ải Vạn Lại, chia quân phòng giữ các nơi hiểm yếu. Ngày 7 tháng 5, Trịnh Cối cùng Lại Thể Mĩ, Lại Thế Khanh... đem quân tới đánh. Hai bên kình nhau mấy ngày không phân thắng bại. Lê Anh Tông sai sứ sang chiêu dụ hai bên giảng hòa nhưng không có kết quả. Lại Thế Mĩ đưa quân đánh vào Vạn Lại hòng bắt nhà vua. Hai bên đánh nhau mấy ngày, bản thân Trịnh Cối nhận thấy thất lợi, bèn lui Biện Dinh, bố trí các tướng chống giữ các nơi.[8]

Ngày 15 tháng 9, Mạc Kính Điển được tin Nam triều có loạn, liền đem 10 vạn quân đánh xuống Thanh Hoa. Trịnh Cối không chống nổi, liền đem vợ con hàng họ Mạc.[9][8] Ngày 20 tháng 9 ÂL, vua Lê Anh Tông sắc phong Trịnh Tùng làm Trường quận công, tiết chế các dinh thủy bộ, cầm quân đánh giặc. Trịnh Tùng hội các tướng, lập lời thề rồi chia quân đóng giữ các cửa lũy, đào hào, dựng rào, đặt quân mai phục, giữ cỗ hiểm yếu để phòng ngừa quân Mạc. Mùa đông năm đó, Kính Điển thừa thắng tấn công vào An Trường, quan quân phải lui về thế thủ. Lê Cập Đệ cho xây thành giả để đánh lừa quân giặc. Kính Điển đốc thúc quân đánh gấp. Quân Nam triều thường nhân ban đêm tập kích khiến quân Mạc rơi vào thế bị động, sau đó thua liên tục đến cuối năm thì Kính Điển phải lui hẳn về bắc do thiếu lương thực.[10][11]